Vào ngày 23 tháng 3 năm 2015, Ted Cruz tuyên bố ứng cử tổng thống Hoa Kỳ năm 2016 trong một bài phát biểu buổi sáng tại Đại học Liberty ở Lynchburg, bang Virginia. Ngoài ra, vào cùng giờ đó, ông đăng trên trang Twitter của mình: "Tôi đang tranh cử Tổng thống và tôi hy vọng sẽ nhận được sự ủng hộ của các bạn!". Ông là ứng cử viên đầu tiên của Đảng Cộng hòa công bố tranh cử tổng thống năm 2016. Trong chiến dịch tranh cử đầu tiên, lực lượng ủng hộ của ông chủ yếu thuộc về những người bảo thủ trong xã hội, mặc dù ông có sức hút đối với các phe phái khác trong đảng của mình, bao gồm cả những người bảo thủ theo chủ nghĩa tự do đặc biệt.

Trong cuộc bầu cử sơ bộ tổng thống của Đảng Cộng hòa năm 2016, Cruz đã nhận được hơn 7,8 triệu phiếu bầu, chiến thắng ở 12 bang và giành được 559 đại biểu. Ông đã quyên góp quỹ tranh cử gần 92 triệu đô la, một kỷ lục đối với một ứng cử viên chính của Đảng Cộng hòa, phần lớn là từ các nhà tài trợ trực tuyến nhỏ. Chiến dịch Cruz có hơn 325.000 tình nguyện viên.

Vào ngày 1 tháng 2 năm 2016, Cruz đã thắng trong các cuộc họp kín tại Iowa. Chiến thắng tại Iowa khiến ông trở thành người gốc Tây Ban Nha đầu tiên giành chiến thắng trong cuộc bầu cử sơ bộ tổng thống hoặc cuộc họp kín. Cruz nhận được 28% phiếu bầu. Vào ngày 10 tháng 2 năm 2016, Cruz đứng thứ ba trong cuộc bầu cử sơ bộ ở New Hampshire, với khoảng 12% phiếu bầu. Vào ngày 21 tháng 2 năm 2016, ông đứng thứ ba trong cuộc bầu cử sơ bộ của Đảng Cộng hòa Nam Carolina với khoảng 22,3% số phiếu bầu.

Vào ngày 1 tháng 3 năm 2016, ngày chính của Siêu Thứ Ba, Cruz đã thắng tại bang Texas với tỷ lệ 17%, cùng với bang Alaska và bang Oklahoma, mang lại cho ông tổng cộng bốn chiến thắng sơ bộ của tiểu bang. Trong cuộc bầu cử sơ bộ ở Texas, Cruz nhận được nhiều phiếu bầu nhất trong tất cả trừ sáu trong số 254 quận của tiểu bang. Vào ngày 5 tháng 3 năm 2016, Cruz giành chiến thắng trong các cuộc họp kín ở bang Kansas và Maine, mang lại cho ông sáu chiến thắng trên toàn tiểu bang.

Cruz đã giành được cách biệt lớn nhất của mình cho đến thời điểm đó ở bang Kansas, nơi ông đánh bại ứng viên dẫn đầu Donald Trump với 25 điểm. Với chiến thắng trước Trump ở Texas, Kansas và Maine, Ted Cruz tự khẳng định mình là ứng cử viên có cơ hội tốt nhất để đánh bại Trump, là ứng viên hàng đầu cho tấm vé đề cử chính thức.

Vào ngày 8 tháng 3 năm 2016, Cruz đã giành chiến thắng trong cuộc bầu cử sơ bộ tại bang Idaho với 45% phiếu bầu, đánh bại Trump với 17% và giành được chiến thắng thứ bảy trên toàn tiểu bang. Ông đứng thứ hai ở Michigan, Mississippi và Hawaii. Vào ngày 12 tháng 3 năm 2016, Cruz giành chiến thắng tại đại hội quận Wyoming với 67% số phiếu bầu và 9 đại biểu, giúp ông giành chiến thắng thứ tám trên toàn tiểu bang.

Vào ngày 22 tháng 3 năm 2016, Cruz đã giành chiến thắng tại bang Utah Caucus với 69,2% phiếu bầu, so với John Kasich với 16,8% và Donald Trump với 14%. Vì Cruz đã vượt qua ngưỡng 50%, nên ông đã thắng tất cả 40 đại biểu của bang Utah. Đây là chiến thắng thứ chín của ông. Vào ngày 3 tháng 4 năm 2016, North Dakota đã bầu một nhóm đại biểu do các đại biểu ủng hộ Cruz chiếm đa số. Cruz nhận được sự ủng hộ của đa số đại biểu.

Vào ngày 6 tháng 4 năm 2016, Cruz đã giành chiến thắng trong cuộc bầu cử sơ bộ ở Wisconsin với 48,2% phiếu bầu, trong khi Trump nhận được 35,1%. Đây là chiến thắng thứ mười của Cruz trên toàn tiểu bang. Cruz đã giành được 36 trong số 42 đại biểu có thể có ở Wisconsin và Trump giành được 6 đại biểu khác. Vào ngày 2 và 7-9 tháng 4 năm 2016, Cruz đã càn quét các đại hội của tiểu bang và khu vực bầu cử Colorado với tất cả 34 đại biểu. Điều này giúp Cruz giành chiến thắng thứ 11 tại bang. Vào ngày 16 tháng 4 năm 2016, Cruz đã thắng tất cả 14 đại biểu lớn của Wyoming trong đại hội tiểu bang. Điều này đảm bảo đa số các đại biểu tiểu bang giúp Cruz giành chiến thắng ở tiểu bang thứ mười hai của mình. Vào ngày 27 tháng 4 năm 2016, Cruz thông báo rằng, nếu anh được chọn là ứng cử viên của đảng, ông sẽ chọn ứng cử viên tổng thống đảng Cộng hòa Carly Fiorina làm phó tổng thống.

Ngay sau khi thua Trump áp đảo trong cuộc bầu cử sơ bộ ở Indiana vào ngày 3 tháng 5 năm 2016, Cruz chính thức thông báo quyết định chấm dứt chiến dịch tranh cử của mình.